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    腸道菌群可以調控我們的血液膽固醇水平嗎?

    發布日期:2021-02-22
      我們都知道,血清膽固醇水平升高是動脈粥樣硬化的風險因素之一。但是,膽固醇也是真核細胞細胞膜的重要組成部分,也是合成膽汁酸和類固醇激素的前體,對身體的日常健康和生理功能至關重要,所以,膽固醇水平太低也是不健康的。因此,膽固醇代謝需要受到嚴格的調控。

      膽固醇代謝受到多種因素的精密調控,從而使血清膽固醇水平維持穩定。血清膽固醇的水平主要受到吸收、合成和排出的影響。膽固醇吸收和合成增加或是排出減少都會導致膽固醇穩態的破壞,導致血清膽固醇水平增加。

      越來越多的研究表明,腸道菌群的數量和種類對維持生物有機體的正常生理狀態起著重要作用,而腸道菌群的紊亂可能導致疾病的發生。ApoE基因敲除的小鼠是一種廣泛使用的動脈粥樣硬化動物模型,在喂食標準低膽固醇飲食的情況下,腸道菌群的缺失(無菌條件)會加速它們的動脈粥樣硬化。腸道菌群也可以調節小鼠的脂質代謝。常規飼養的擁有正常腸道菌群的小鼠的膽固醇水平要低于無菌小鼠。這些事實都表明,腸道菌群與血液膽固醇水平之間存在著一定的聯系。

      腸道菌群調節宿主的膽固醇穩態

      人體內膽固醇的來源主要有兩條途徑,一條是外源性途徑,即從食物中攝取,另一條是內源性途徑,即身體自身合成。機體主要通過自身合成的膽固醇來滿足生理需求,幾乎所有細胞均可合成膽固醇,但是肝臟是合成膽固醇的主要器官。

      膽固醇的轉運也是維持膽固醇穩態的一個關鍵,身體內的膽固醇主要以脂蛋白的形式轉運,我們所熟悉的是高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。HDL主要將外周組織的膽固醇運回至肝臟,使其被再利用或被分解,防止細胞和血液中膽固醇過多積累,這也被成為膽固醇的逆向轉運。LDL則主要是將膽固醇運送至外周細胞。

      肝臟可以利用膽固醇制造膽汁酸,膽汁酸是膽汁的主要成分。膽汁酸分泌進入十二指腸,幫助脂質的消化和吸收,然后在空腸末端或回腸,又會通過門靜脈系統回流進入肝臟,這就是膽汁酸的腸肝循環。絕大部分膽汁酸會被人體重新吸收回到肝臟,其余的通過糞便排出(大約5%)。如果從腸道重吸收的膽固醇減少,那么肝臟就會從血液中提取更多的膽固醇來補償性上調膽固醇用于制造膽汁酸,從而降低血液膽固醇的水平。

      膽固醇和膽汁酸一樣,也存在腸肝循環。肝臟會分泌一定量的膽固醇到膽汁中,然后和膽汁一起分泌到小腸中,小腸也會攝取腸腔內的膽固醇,包括食物來源的膽固醇和膽汁膽固醇,經過門靜脈回流到肝臟,這就是膽固醇的腸肝循環。

      所以,膽固醇的吸收、合成、轉運以及膽汁酸和膽固醇的腸肝循環共同影響著血液膽固醇的水平。為了調查腸道菌群是否影響這些過程,研究人員使用廣譜抗生素清除了ApoE基因敲除小鼠的腸道菌群,然后觀察對膽固醇穩態的影響。那么,結果發現了什么呢?

      使用抗生素清除小鼠的腸道菌群會提高血漿膽固醇水平。血漿中的膽固醇主要以脂蛋白的形式存在,包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。抗生素清除腸道菌群的小鼠VLDL和LDL的水平顯著增加,它們通常被認為是“壞膽固醇”。

      清除腸道菌群會增加腸道膽固醇的吸收,空腸中參與腸道膽固醇吸收的基因表達在腸道菌群清除的小鼠中也顯著增加。

      清除腸道菌群可通過LDL受體增加肝臟對膽固醇的攝取。

      腸道菌群的清除會增加肝臟中膽固醇的合成。HMGCS1和HMGCoAR是膽固醇生物合成途徑中的兩個關鍵酶,清除腸道菌群后,肝臟中這兩種酶的表達顯著增加了4-7倍。

      清除腸道菌群也會增加肝臟膽汁酸的合成,肝臟中膽汁酸合成途徑的限速酶表達明顯增加,此外,膽固醇通過膽汁的排出也明顯增加。

      總的來說,腸道菌群的存在對全身膽固醇穩態至關重要,強烈地調節著血液膽固醇水平、肝臟膽固醇的合成和腸肝循環。清除腸道菌群會導致膽固醇腸肝循環的失調,從而導致膽固醇的積累,尤其是血液中。

      血液膽固醇水平可通過菌群移植而傳遞

      腸道菌群的存在與否會嚴重破壞宿主的膽固醇代謝,那么腸道菌群組成和功能的變化是否也會誘導血液膽固醇的水平的變化呢?

      高膽固醇血癥患者(血清總膽固醇、甘油三酯和LDL水平升高)和血液膽固醇正常者的腸道菌群之間存在明顯的差異,高膽固醇血癥患者的腸道菌群豐富度和多樣性都要低于血液膽固醇正常者。

      如果將血液總膽固醇水平升高和膽固醇水平正常的受試者的腸道菌群轉移到經過抗生素清除腸道菌群的小鼠,那些接受高膽固醇血癥的受試者的腸道菌群的小鼠血液總膽固醇水平明顯更高,甘油三酯和磷脂等其它脂質水平也明顯增加。因此,不僅是腸道菌群的存在與否,腸道菌群組成的變化也足以影響血液膽固醇水平。

      接受高膽固醇血癥的受試者的腸道菌群的小鼠,腸道膽固醇吸收也增加了,而肝臟膽固醇攝取和合成降低,腸腔內膽汁膽固醇的分泌也降低了。這也進一步證實腸道菌群參與調節膽固醇的腸道吸收和肝臟合成的平衡。

      一類特殊的腸道細菌參與膽固醇代謝,影響宿主的膽固醇水平

      人類腸道菌群具有廣泛的代謝能力。來自麻省理工大學和哈佛大學的研究人員發現,一類特殊的腸道細菌或許能夠代謝足夠的膽固醇來影響血液膽固醇水平。

      相比沒有攜帶這些特殊腸道細菌的人群而言,攜帶這些腸道菌群的人群機體血液中膽固醇的水平較低,這也可以在一定程度上解釋為何有些人在飲食中攝入了較多膽固醇,而對其血液中膽固醇的水平卻影響甚微的原因。

      這類特殊的腸道細菌可以產生一種叫做膽固醇脫氫酶IsmA的酶,它參與腸道中膽固醇轉化為糞甾醇的代謝活動。如果一個人的腸道菌群攜帶有這個脫氫酶的合成基因,那么他的糞便和血清膽固醇的水平會顯著更低,其影響甚至可與脂質穩態基因的變化相媲美。

      因此,腸道菌群的膽固醇代謝可能在降低腸道和血液膽固醇濃度方面發揮重要作用,直接影響人體健康。

      小結

      腸道菌群參與調控膽固醇的吸收、合成和轉運,對于維持全身膽固醇的穩態至關重要。腸道菌群的缺失會導致膽固醇腸肝循環的失調,從而導致膽固醇的積累,尤其是在血液中。

      不只是腸道菌群的缺失會嚴重破壞宿主的膽固醇代謝,腸道菌群組成的變化也足以影響血液膽固醇水平。血液膽固醇水平可以通過腸道菌群移植而傳遞,將高膽固醇的人類受試者的腸道細菌轉移到抗生素清除腸道菌群的小鼠后,小鼠的血液膽固醇水平也明顯更高。這也在一定程度上證明了腸道菌群在調節血液膽固醇水平中的因果作用。

      人體腸道菌群中一類特殊的細菌可以產生膽固醇脫氫酶,將膽固醇代謝為糞甾醇,從而降低腸道和血液中的膽固醇水平,這也可能是某些人在飲食中攝入較多的膽固醇但卻能維持較低的血清膽固醇水平的原因。

      總之,健康平衡的腸道菌群調節膽固醇的吸收和合成的平衡,維持著宿主膽固醇的穩態。個體間腸道菌群的差異會影響膽固醇的代謝,從而影響血清膽固醇的水平。維持健康的膽固醇水平,僅僅通過限制食物中膽固醇的攝入量是沒有意義的,更應該設法營造健康平衡的腸道菌群環境。通過調節腸道菌群,平衡膽固醇水平,也為預防和治療心血管疾病開辟了新的可能性。

    參考文獻:
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    2.Le Roy, T., et al. (2019). "The intestinal microbiota regulates host cholesterol homeostasis." BMC Biol 17(1): 94.
    3.Kenny, D. J., et al. (2020). "Cholesterol Metabolism by Uncultured Human Gut Bacteria Influences Host Cholesterol Level." Cell Host Microbe 28(2): 245-257 e246.

      來源:網絡

     
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